一般絕經(jīng)后婦女動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)增多并開始接近同年齡組的男性。 一種以中等和大動(dòng)脈斑片狀內(nèi)膜下增厚(動(dòng)脈粥樣化)為特征的動(dòng)脈硬化,可以減少或阻斷血流。
動(dòng)脈粥樣斑塊含有積聚的細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì),平滑肌細(xì)胞,結(jié)締組織和葡糖胺糖。最早可見的動(dòng)脈粥樣損害是脂紋(含有脂肪泡沫細(xì)胞,該細(xì)胞為巨噬細(xì)胞,是從循環(huán)中移至內(nèi)膜的內(nèi)皮下層的單核細(xì)胞),以后衍變成纖維斑塊(由被結(jié)締組織包圍的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì)組成)。
動(dòng)脈粥樣變的血管收縮期的擴(kuò)張性減弱并且波的傳播異常加快。高血壓病人硬化的動(dòng)脈彈性也減弱,如發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化則彈性進(jìn)一步下降。
解釋動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制主要有兩種假說:脂質(zhì)假說和慢性內(nèi)皮損傷假說,二者可能相互關(guān)聯(lián)。
脂質(zhì)假說假定血漿LDL水平升高引起LDL滲入動(dòng)脈壁,導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(泡沫細(xì)胞)內(nèi)脂質(zhì)積聚。在生長(zhǎng)因子的作用下LDL也促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生并遷移至內(nèi)膜下和內(nèi)膜區(qū),在此環(huán)境下LDL被修飾和氧化,從而其致粥樣硬化作用變得更強(qiáng)。密度小的LDL膽固醇顆粒更易于被修飾和氧化,修飾和氧化后的LDL對(duì)單核細(xì)胞具有趨化性,促使它們移入內(nèi)膜,早期出現(xiàn)在脂紋中以及轉(zhuǎn)化并作為巨噬細(xì)胞滯流在內(nèi)膜下間隙,巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體有利于氧化的LDL進(jìn)入這些細(xì)胞,使其轉(zhuǎn)變成富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞。氧化的LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞還具有細(xì)胞毒作用,可以引起高度損害區(qū)域的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙或喪失。
在用富含膽固醇飲食喂養(yǎng)的猴中已建立了動(dòng)脈粥樣硬化的模型。引起高膽固醇血癥的1~2周內(nèi),單核細(xì)胞通過特異受體的誘導(dǎo)吸附到動(dòng)脈內(nèi)皮的表面,移入內(nèi)皮下并蓄積脂質(zhì)(因此,稱為泡沫細(xì)胞)。增殖的平滑肌細(xì)胞也蓄積脂質(zhì)。隨著脂紋和纖維斑塊擴(kuò)大并凸入管腔,內(nèi)皮退縮或撕裂部位的內(nèi)皮下組織暴露于血液,血小板聚集,附壁血栓形成。聚集的血小板釋放的生長(zhǎng)因子促進(jìn)了內(nèi)膜平滑肌的增殖。血栓機(jī)化與摻入粥樣斑塊交替進(jìn)行導(dǎo)致了斑塊的生長(zhǎng)。
慢性內(nèi)皮損傷假說假定各種機(jī)制引起的內(nèi)皮損傷造成內(nèi)皮的喪失,血小板粘附到內(nèi)皮下組織,血小板聚集,單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞趨化,以及血小板源,單核細(xì)胞源生長(zhǎng)因子釋放,后者引起平滑肌細(xì)胞自中層移至內(nèi)膜,并在那里增殖,合成結(jié)締組織及蛋白多糖,形成纖維斑塊。其他細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞)也產(chǎn)生生長(zhǎng)因子,引起平滑肌增生和產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)。
這兩種假說密切相聯(lián),并非相互排斥。修飾后的LDL對(duì)培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒性,可引起內(nèi)皮損傷,吸引單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,刺激平滑肌生長(zhǎng)。修飾后的LDL還可抑制巨噬細(xì)胞的移動(dòng)性,因而,一旦巨噬細(xì)胞在內(nèi)皮下間隙變成泡沫細(xì)胞,它們即被局限于此處。另外,再生的內(nèi)皮細(xì)胞(損傷后)功能上不完整,從而增加了自血漿中攝取LDL.
動(dòng)脈粥樣斑塊可緩慢生長(zhǎng),幾十年后可引起嚴(yán)重的狹窄或進(jìn)展成完全性動(dòng)脈閉塞。隨著時(shí)間推移,斑塊鈣化。有些斑塊是穩(wěn)定的,但另一些斑塊,尤其是富含脂質(zhì)和炎性細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)并覆蓋有一層薄的纖維帽的斑塊,有可能自發(fā)性裂開或破裂,使斑塊內(nèi)容暴露于血流。這些斑塊被認(rèn)定是不穩(wěn)定的,或脆弱的,與急性缺血事件有更密切的關(guān)系。破裂的斑塊激發(fā)血栓形成;血栓可栓塞,快速阻塞管腔,從而促發(fā)心臟病或急性缺血綜合征,也可逐漸并入斑塊,致使其逐步增長(zhǎng)。